Sanctum 2 é a sequela de um conhecido jogo híbrido que combina elementos de FPS e de Tower Defense de forma bastante sólida. Durante o jogo vão alternar entre colocar torres que eliminam os inimigos e graças à variedade de inimigos que torna o jogo bastante caótico, temos também que atacar em tempo real como se de um FPS se trata-se. Apesar de podermos planear um pouco, somos obrigados a tomar decisões rápidas durante o jogo e é isso que o torna tão frenético.
Cada nível começa com a colocação das torres, o que ajuda a impedir que o inimigo rompa com o núcleo que estamos a defender. Em cada nível e onda, vão ter uma certa quantidade de torres para colocar. À medida que vão colocando torres vão também criar uma espécie de labirinto que irá prolongar a viagem dos inimigos até o seu núcleo, enquanto as torres infligem danos nos monstros, disparam relâmpagos que os atrasam, entre outras. Cada uma delas é eficaz contra um tipo diferente de inimigo, logo devem realmente ter cuidado com as torres que escolhem.
Apesar de poderem ver os diferentes inimigos que aparecem em cada onda, o curto espaço de tempo entre as ondas obriga a agir rapidamente e deixar o planeamento para segundo plano, intensificando o desafio. Uma grande parte da diversão do Sanctum 2 vem de descobrir novas maneiras de parar o caminho dos inimigos para o núcleo com labirintos, ou a colocação de combinações letais de torres, o que apenas acontece quando conhecemos os inimigos, as suas fraquezas e as nossas torres.
Depois dos inimigos começarem a atacar temos que ajudar as torres com as única coisa que nos resta, as nossas armas. Cada uma das quatro personagens seleccionáveis vem com uma vantagem única e tipo de arma. À medida que avançam no jogo irão desbloquear mais armas, torres e outras regalias. Cada uma das personagens tem também alguma vantagem, como aumentar em 40 por cento o dano ao inimigo quando atacarem os seus pontos fracos ou curar o núcleo após cada ronda. Apesar das torres serem importantes, é também essencial dar alguma atenção ao dano das nossas armas, pois normalmente as torres não conseguem fazer o trabalho sozinhas.
A campanha pode ser jogada em single-player ou via co-op online. Ambos têm pontos fortes e fracos. Normalmente o jogo é mais divertido jogado em grupo, especialmente no final, quando as ondas e níveis são um verdadeiro pandemónio e o numero de inimigos é quase impossível de lidar. A intensidade da luta é muito maior com os outros ao nosso lado também e os níveis são mais fáceis de bater, com um grupo, mas a coordenação com os outros é mais difícil, uma vez que os espaço para torres é limitado e quando não há coordenação é bem possível perder apenas por causa de um dos jogadores.
Sanctum 2 não é perfeito. Por vezes as personagens ficam presas no cenário, e apesar de ser extremamente acessível, por vezes, encontrar a estratégia perfeita exige demasiada tentativa e erro. A colocação de torre muitas vezes dita o sucesso, mas normalmente não consegue eliminar todos os inimigos sendo essencial conjugar as duas faces do jogo.É realmente necessário perder algumas vezes até encontrar a estratégia certa e um erro a meio do nível pode ditar a derrota.